国产抗人T细胞猪免疫球蛋白联合环孢素治疗重型再障性贫血的临床疗效观察

完成单位: 达州市中心医院
参与研发人员: 陈思言、杨丽华、董事、何吉琼、乔爱国、张端众、张伶俐、李亚琼
评价机构: 达州市科兴技术转移中心
专家组成员: 刘志刚、李孟玲、刘继明、陈新、赵宾
评价完成时间: 2020年8月27日
成果类别: 应用技术
所属区县: 达州市通川区
成果简介:
任务来源及项目简介(计划项目应写明计划名称及编号,计划外的应说明是横向委托或自选项目,简要说明项目立项背景(研究背景)、总体思路、主要研究内容、关键技术及技术路线)
国产抗人T细胞猪免疫球蛋白联合环孢素治疗再生障碍性贫血的临床疗效观察为自选项目。
1.研究背景
再生障碍性贫血是一种T细胞介导的自身免疫性骨髓衰竭症,是药物、化学毒物、辐射、病毒感染、免疫因素、遗传等因素诱发的骨髓造血功能障碍性疾病,该项疾病好发于青状年人群,且男性发病率高于女性,临床以贫血、出血、感染、外周全血细胞减少、骨髓有核细胞增生重度减低为特点。既往使用环孢素、安雄、皂矾丸等治疗SAA,效果差,患者在短期内因出血或感染死亡。 自20世纪70年代起欧洲开始使用骨髓移植以及ATG/ALF联合环孢素治疗SAA,患者生存率得到极大的提高,目前报道约70%-80%病人在免疫抑制治疗后得到缓解或好转,避免因感染出血等并发症导致的死亡。免疫抑制法通过清除血液循环中异常活化的免疫细胞,使补体所依赖的细胞得到溶解,出现凋亡。免疫抑制用于再障病人,治疗反应一般发生在6个月以内,通常1-2个月可以观察到病情好转,2-3个月可以脱离输血依赖,并且70-80%病人有效,比较原来使用口服药物(如环孢素、安雄、皂矾丸等)起效晚,治疗效果差等、患者有输血依赖等缺点,使用免疫抑制剂可以使患者尽早避免因再障导致的严重感染、出血等并发症,减少因输血导致的铁过载继发性血色病等并发症,可以挽救大量再障病人的生命
2.研究思路和技术方案
研究思路:研究再生障碍性贫血患者实施抗人T细胞猪免疫球蛋白联合环孢素治疗临床的价值,包括:临床总有效率、起效时间、不良反应发生率、血常规指标。
技术方案:入院后进行血糖、血常规、凝血功能、肝肾功能、骨髓细胞学、骨髓流式细胞学、基因芯片、染色体、检查粒系红系CD55/CD59、溶血相关检查、骨髓活检、染色体、基因芯片、范可尼贫血相关基因的检查之后明确诊断再生障碍性贫血,待感染控制后实施环孢素治疗,初始剂量:3-5mg/kg/天,2次/天,治疗6-12月,用药后7天进行血药浓度测定,将环孢素血药浓度峰控制在200-400ng/ml,以确保治疗效果。国产抗人T细胞猪免疫球蛋白:首次剂量:0.4mg/kg/d,1次/天,治疗3-5天,此后28天治疗1次,治疗6-8次。
研究内容及方法
研究内容:对再生障碍性贫血实施国产猪抗人胸腺淋巴细胞球蛋白+环孢素联合治疗,对其治疗后血常规水平、不良反应发生率进行研究,
研究方法:纳入本院(2014年04月-2018年10月)接收的再生障碍性贫血患者(n=86)作为研究对象进行研究,分为2组(随机表),即每组样本数:43例。
实验组:男:28例,女:15例;年龄:18-52(平均:35.0±17.0)岁;病程:0.5-7.5(平均:4.0±3.5)月;
对照组:男:29例,女:14例;年龄:20-56(平均:38.0±18.0)岁;病程:0.3-8(平均:4.1±3.8)月。细致分析、对比2组(n=86)基础资料,差异显著P>0.05,具有可比性。该研究上报医院伦理委员会,并获得相关人员审批,本研究遵循自愿、保密、尊重三大原则,凡涉及患者隐私相关内容信息,均严格遵循相关原则,维护患者自身权益,且患者自愿签署知情同意书。
排除:(1)药物过敏患者;(2)依从性较差患者;(3)肝、肾功能异常患者;(4)病毒感染史患者;(5)恶性肿瘤患者;(6)骨髓增生异常患者;(7)范可尼贫血患者;(8)脾功能亢进患者;(9)体温异常高热患者。
纳入:(1)配合能力较好;(2)无药物过敏患者;(3)家属知情,且自愿参加治疗患者;(4)临床资料齐全患者;(5)治疗前未接受骨髓移植患者;(6)无病毒感染史患者。
注:研究需严格遵循排纳标准及三大原则,避免降低临床参考价值,引起临床医患纠纷。
治疗方法:实验组:实施国产抗人T细胞猪免疫球蛋白+环孢素(国药准字:S10830001;生产企业:武汉生物制品研究所有限责任公司;规格:50ml:5g;)治疗,待感染控制后实施环孢素治疗,初始剂量:3-5mg/kg/天,2次/天,治疗6-12月,用药后7天进行血药浓度测定,将环孢素血药浓度峰控制在200-400ng/ml,以确保治疗效果。国产抗人T细胞猪免疫球蛋白:首次剂量:0.4mg/kg/d,1次/天,治疗3-5天,此后28天治疗1次,治疗6-8次。对照组:实施猪抗人胸腺淋巴细胞球蛋白(批准文号:S-19990003;生产企业:Fresenius AG,Immune Therapy Division;)治疗,首次剂量:0.4mg/kg/d,1次/天,治疗3-5天,此后28天治疗1次,治疗6-8次。支持治疗:治疗前对感染病灶进行清除,并协助患者做好口腔、皮肤、会阴等部位清洁工作,可指导患者口服抗生素,增强机体抵抗能力,并指导患者进食无菌饮食[3]
二、应用领域和技术原理
国产抗人T细胞猪免疫球蛋白联合环孢素治疗主要用于有输血依赖再障病人、allo-BMT的重型再障病人以及无法进行allo-BMT的急性重型再障病人。
抗人T细胞猪免疫球蛋白通过清除T细胞对骨髓造血的抑制,调节免疫刺激促进血液内造血干细胞的繁殖,但起效较慢。环孢素为临床常见免疫抑制剂,其口服后通过阻断白介素-2受体的表达,对毒性细胞的增殖进行干预,从而抑制T细胞产生白介素-2、干扰素,到达治疗目的,但其单一使用效果不太明显,故将两种药物联合进行治疗,通过抑制T细胞,降低其对造血因子(负性因子)的调控,逐渐解除其对造血干细胞的破坏,实现造血干细胞的重建、增殖,达到治疗目的。   
三、性能指标(检测报告中数据为准)
具体指标如下:临床总有效率,起效时间,不良反应发生率,血常规指标评估。
1.实验组临床总有效率高。实验组临床总有效率为83.72%高于对照组,P<0.05
2.起效时间为41.76±3.91d优于对照组,P<0.05。
3.牙龈增生、手颤、多毛、毛囊炎、疱疹等不良反应发生率:实验组低于对照组,P<0.05
4.血常规指标:实验组优于对照组,P<0.05
四、与国内外同类技术比较
本次研究中,实验组临床总有效率为83.72%高于对照组,起效时间为41.76±3.91d优于对照组,且3项血常规指标优于对照组,该研究结果与谷月丽等相似性较高,谷月丽研究证实猪抗人胸腺淋巴细胞球蛋白+环孢素联合治疗应用于再生障碍性贫血治疗中,不仅药物起效时间较快,且血常规水平恢复较好,这与本次研究一致,故抗人T细胞猪免疫球蛋白+环孢素联合治疗价值得到证实。药物联合治疗过程中不良反应发生率较高,但经环孢素减量后均得到有效缓解,且国外进口猪抗人胸腺淋巴细胞球蛋白价格较高,随着我国医疗技术的发展,国内猪抗人胸腺淋巴细胞球蛋白逐渐应用于临床,且价格较低,在临床联合治疗中,不仅可提高治疗效果,还可降低患者经济压力。
五、成果的创造性、先进性
再生障碍性贫血属于免疫介导性疾病,临床医师多建议实施骨髓抑制治疗,但其不仅配型较为困难,且手术费用较高,大部分患者无法承受此经济压力。经查阅学术性文献发现[5],免疫抑制法在治疗再生障碍性贫血中有一定价值,相比传统的免疫抑制治疗,其通过抗人T细胞猪免疫球蛋白、环孢素两种药物的联合,改善患者临床症状、血常规指标,提高治疗效率、缩短治疗时间。同时解决了再生障碍性贫血患者全血细胞减少,重症感染、脑出血,死亡率高,病程长等问题,提高了患者满意度,减少住院时间。
六、作用意义(直接经济效益和社会意义)
1、直接经济效益
1、预计我院再障病例35例,按平均单价15万元计,该技术可带来经济效益255万元,减少部分患者选择国外进口猪抗人胸腺淋巴细胞球蛋白,价格约23万元/例,按2/3患者选择国产猪抗人胸腺淋巴细胞球蛋白算,节省约280万元。
2、已实现效益:目前已开展技术86例,实现收入约905万元,比国外进口猪抗人胸腺淋巴细胞球蛋白节约治疗费用。
3、在能开展国产抗人T细胞猪免疫球蛋白联合环孢素治疗再生障碍性贫血医联体单位,每年约开展治疗15例,带来直接经济效益225余万元,节省费用120万元。
2、社会效益分析
  该治疗方案解决了再生障碍性贫血患者全血细胞减少,重症感染、脑出血,死亡率高,病程长,患者反复输血、高档抗生素增加家庭负担,患者如果能够恢复,不需要长期卧床,并且能够自食其力,为社会创造价值,为家庭创造价值,降低了医保支出,减少家庭负担,减少因病致贫,提高了患者满意度。目前 国产抗人T细胞猪免疫球蛋白联合环孢素治疗再生障碍性贫这一免疫治疗方法已逐渐得到广大医务人员认识和接受,很多县级医院开始学习,普及到各县级医院可能性越来越大,甚至很多患者通过该方案,起到立竿见影效果,减少住院时间,也不额外增加患者的输血、抗炎、营养等治疗费用,是一种十分值得推广的,应用前景广泛的技术。如果该技术广泛开展,患者能就地医治,减少患者因为运输时间长,耽误救治时间,可以提高效果,节省医保费用,减少患者周转痛苦。同时减少输血次数,减轻血库压力。能提高医院的技术能力水平,提高影响力,带动达州市血液内科发展。
七、推广应用的范围、条件和前景
国产猪抗人胸腺淋巴细胞球蛋白+环孢素联合治疗方案解决了再生障碍性贫血患者全血细胞减少,重症感染、脑出血,死亡率高,病程长,患者反复输血、高档抗生素增加家庭负担,患者如果能够恢复,不需要长期卧床,并且能够自食其力,为社会创造价值,为家庭创造价值,降低了医保支出,减少家庭负担,减少因病致贫,提高了患者满意度。目前 国产抗人T细胞猪免疫球蛋白联合环孢素治疗再生障碍性贫这一免疫治疗方法已逐渐得到广大医务人员认识和接受,很多县级医院开始学习,普及到各县级医院可能性越来越大,甚至很多患者通过该方案,起到立竿见影效果,减少住院时间,也不额外增加患者的输血、抗炎、营养等治疗费用,是一种十分值得推广的,应用前景广泛的技术。如果该技术广泛开展,患者能就地医治,减少患者因为运输时间长,耽误救治时间,可以提高效果,节省医保费用,减少患者周转痛苦。同时减少输血次数,减轻血库压力。能提高医院的技术能力水平,提高影响力,带动达州市血液内科发展。应用前景良好。